《自然-代谢》:无症状感染后诊断出1型糖尿病 或为新冠诱发……

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疫情发展至今,大量证据提示新冠病毒会攻击、影响人体的多个靶器官。6月中旬,《新英格兰医学杂志》曾发表全球17名糖尿病专家的联名提醒,新冠病毒疾病(COVID-19)可能会引发新的糖尿病。已有一些研究观察到,无论过去有无糖尿病病史,大量新冠病毒感染者中都观察到急性高血糖。

9月2日,《自然-代谢》就发表了这样一例关联病例:德国一名19岁男性患者在确诊为新冠病毒无症状感染者并康复后,被诊断出胰岛素依赖型糖尿病。虽然这份报告仍然难以确立新冠病毒与糖尿病的因果关系,但对患者病程以及自身抗体等多项实验室检测结果的详实分析,进一步表明了新冠病毒感染可能会对人类控制血糖水平的器官——胰腺的功能产生负面影响。

《自然-代谢》:无症状感染后诊断出1型糖尿病 或为新冠诱发……

截图来源:Nature Metabolism

因糖尿病症状加重入院

根据德国石勒苏益格-荷尔斯泰因大学医学中心(University Medical Centre Schleswig-Holstein)研究团队介绍,这是一名19岁白人患者,在5月5日因数周内出现异常疲劳、疲惫、过度口渴和尿频且症状加重,以及体重大幅下降12公斤而被该院急诊科收治。

血液检查显示患者出现糖尿病酮症酸中毒(DKA),血糖高达30.6 mmol/L(随机血糖≥11.1 mmol/L即达到糖尿病诊断标准),糖化血红蛋白(HbA1c)也高达16.8%。除了糖尿病的标志性指标,患者β细胞功能也有所下降,血清C肽水平低至0.62 µg/L(正常范围为1.1µg/L~4.4µg/L)。

基于相关症状和血液检查结果,研究团队推测患者可能是1型糖尿病。

遗传因素和抗体检测提示特发性1型糖尿病

进一步了解得知,患者具有糖尿病家族史,母亲家族的一名表弟患有自身抗体阳性1型糖尿病,患者外婆也是一名2型糖尿病患者。

基因检测结果提示,患者HLA(人类白细胞抗原)基因型为DR1-DR3-DQ2基因型,并非自身免疫性疾病的高危基因型,不过,其基因型确实与自身免疫性1型糖尿病风险略微升高相关。

然而,该患者体内并没有检测到自身免疫性1型糖尿病患者体内常见的多类自身抗体。

这些信息提示,该患者很可能是1B型糖尿病,换言之,非自身免疫介导,而是特发性的。

确切的新冠暴露史

在更多信息收集中,研究人员注意到了患者全家的新冠病毒暴露史。

《自然-代谢》:无症状感染后诊断出1型糖尿病 或为新冠诱发……

▲患者新冠病毒暴露和出现糖尿病症状的时间轴(图片来源:参考资料[1])

7周前,患者父母从奥地利滑雪旅行回来,并出现了COVID-19的典型症状。但直到4月29日才全家进行了抗体检测。患者在4月29日时检测出新冠病毒IgG抗体阳性,IgM抗体阴性。通常,IgM抗体在病原体入侵后较早时间达到峰值(1周左右),随后逐渐下降。IgG抗体则在病原体入侵后较晚才达到峰值(4周左右),但可能在人体中存在几个月至几年的时间。因此,研究人员推测患者在此次入院前5-7周就已经感染了新冠病毒。

与此同时,患者的同卵双胞胎新冠病毒抗体检测呈阴性,也从未出现COVID-19或糖尿病相关的症状。

在排除其他急性疾病并接受胰岛素和1型糖尿病相关治疗后,患者在10天后出院。

新冠病毒与糖尿病的关联讨论

我们已经知道,新冠病毒通过结合ACE2进入人体细胞,而ACE2不仅在肺部表达,也存在于人体胰腺β细胞上。胰腺β细胞在胰岛素的生成中起着关键作用,而ACE2被认为对β细胞功能很重要。

同时,虽然典型1型糖尿病的病理学特征是自身免疫过程引起β细胞损伤,但环境因素,比如病毒也可能激活免疫系统甚至直接影响β细胞。

针对这例患者多种1型糖尿病相关自身抗体阴性的情况,研究团队认为,这例患者更可能是新冠病毒感染直接引起β细胞损伤,进而导致1型糖尿病。近期也确实有机制研究表明,成人胰腺α细胞和β细胞可以被新冠病毒感染。

研究团队指出,尽管这些信息不足以完全说明新冠病毒感染与1型糖尿病之间的因果关系,但仍然在相当程度上支持了这种概率。尽管患者就诊时HbA1c较高,可能表明他在感染新冠病毒之前就已经患上了1型糖尿病;但是,即便在较短病程下,糖尿病酮症酸中毒也会导致HbA1c水平较高。因此,并不能排除患者是近期1型糖尿病急性发作。

尽管糖尿病已经是常见慢病,其诊疗也取得了长足的进展,但我们仍未完全了解1型糖尿病复杂的免疫病理机制。同时,短短几个月里,我们对新冠病毒及COVID-19的认知也还非常有限。

无疑,我们需要开展更多的流行病学研究和实验研究,来了解新冠病毒感染与新发糖尿病的潜在联系;更需要更多长期病例回顾,来不断补充、拓展我们对于新冠病毒深远影响的认知。

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